Stein ve Leventhal, Polikistik Over Sendromu (PKOS) tanısı için üçlü triadı, obezite, hirsutismus ve büyük polikistik overleri belirtmiş olmakla beraber, PKOS çok daha geniş bir yelpazedeki bulgu ve etyopatogenezi kapsamaktadır. PKOS tanısı için 2003 Rotterdam kriterleri kullanılmakta olup, kriterlerden;
1)oligomenore ve/veya anovulasyon,
2)hiperandrojenizm (klinik ve/veya biokimyasal),
3)ultrasonografik polikistik over görüntüsü, en az 2 tanesinin mevcudiyetinde tanı konulabilmektedir.
Bu semptom ve bulguların dışında, PKOS, araştırma gerektirecek boyutta birçok metabolik sorunlarla da karakterizedir. Bugüne kadar elde edilen bilgiler PKOS’un sadece reprodüktif sorunlardan oluşan bir hastalıktan ziyade, sistemik bir hastalık olarak görülmesine yol açmıştır. Günümüzde yapılan araştırmalar, genel nüfusa göre PKOS’lu hastalarda, insülin rezistansı, insülin rezistansına bağlı oluşan hiperinsülinizm, obezite ve glikoz metabolizma değişiklikleri (bozulmuş glikoz toleransı ve Tip II Diabet) daha fazla görüldüğünü göstermektedir. Etyopatogenezde esas sorun, insülin rezistansına bağlı oluşan hiperinsülinemi ve bunun sonucunda gelişen metabolik sendromdur. Uzun vadede ise bu etyopatogenez sonrasında gelişecek olan kardiyovasküler hastalıklar ve Tip II diabetes mellitus, PKOS’lu hasta için fatal sonuçlar doğurmaktadır.
Metabolik sendrom, premenopozal PKOS’lu hastalardaki prevelansı yaklaşık olarak % 33-47 arasında seyretmektedir. Bu oran, genel nüfustaki metabolik sendromlu hastalarla karşılaştırıldığında ise, yaklaşık olarak iki katıdır.
Polikistik over sendromlu hastaların büyük çoğunluğunda metabolik sendrom bulgularının en az bir tanesine rastlanılmaktadır. Bulgu saptanamayan PKOS’lu hasta sayısı % 9’dan fazla değildir. Karşılaşılan başlıca metabolik sendrom bulguları ise; düşük HDL-kolesterol (% 68) düzeyleri, artmış BMI ve karın çevresi (% 67), artmış kan basıncı (% 45), hipertrigliseridemi (% 35) ve yüksek açlık kan şekeri (% 4) düzeyleridir. Metabolik sendrom saptanan PKOS’lu hastalarda aynı zamanda, insülin rezistansı bulgusu olarak akantozis nigrikans fenotipi de daha sık görülmektedir. Her ne kadar metabolik sendrom tanısında kullanılmamakla birlikte, açlık serum insülin düzeyleri de PKOS’lu hastalarda yaklaşık olarak iki kat artmış olarak saptanmaktadır.
İnsülin Rezistansı
İnsülin, pankreasın Langerhans adacıklarının β hücrelerinden salgılanan ve esas olarak kas, karaciğer ve yağ dokusu üzerinden karbonhidrat metabolizmasında önemli bir rolü olan hormondur. İnsülin reseptörüne bağlandıktan sonra, başlıca glikozun hücre içine alınması olan bir dizi metabolik etkilere neden olur. İnsülin rezistansı ise, insülinin metabolik etkilerine yanıtın azalması ve insülin etkinliğinin aksi bir durumun oluşmasıdır. Bununla birlikte, her zaman yüksek insülin düzeyleri de insülin rezistansı anlamına gelmez. Serum insülin düzeyleri, direkt olarak üretim ve atılımı arasındaki dengeye bağlı bir parametredir. Aynı zamanda obezite ve açlık kan şekeri düzeyleri de, insülin üretimine etki eden yardımcı faktörlerdir.
İnsülin rezistansı konsepti basit gibi görünmekle birlikte, sorun, nelerin insülin rezistans olduğunu tespit etmekteki zorluktur. Birçok metabolik ve düzenleyici faaliyette insülin ve glikoz arasındaki ilişki biraz karışıktır. Ayrıca insülin hassasiyeti yaş, ırk ve obesite gibi etkilerle de değişmektedir. Gebelik, insülin rezistansının her zaman patolojik bir faktör olmadığının en güzel örneklerinden biridir. Dünya Sağlık Örgütü (WHO), insülin hassasiyetinin genel popülasyonun değerlerine göre 25.nci persentil altında olması halini “insülin rezistansı” olarak adlandırmakta iken, Avrupa İnsülin Rezistansı Çalışma Grubu, normal ağırlıktaki popülasyon değerlerinin 10.ncu persentil altında olmasını “insülin rezistansı” olarak adlandırmaktadır.
PKOS ve İnsülin Rezistansı
İnsülin rezistansı ile PKOS arasındaki ilk ilişki 1980 yıllarında açıklanmıştır. PKOS’dan etkilenmiş kadınların yaklaşık % 40-50’si obez veya kilolu olup, bunlar yüksek insülin düzeyleri ve glikoz ile uyarılmış insülin yanıtında azalma ile birliktedirler. Benzer tablo normal kilolu PKOS’lu hastalarda da görülebilir. Normal ağırlıktaki hastalarda insülin rezistansı için endojen bir faktör geçerli iken, obez olanlarda esas faktör belli oranda sendroma belli oranda da fazla kiloya bağlıdır.
Bazal insülin düzeyleri ile testosteron ve androstenedion düzeyleri arasında kuvvetli ilişki olduğu gösterilmiş bir bulgudur. Buna benzer olarak da ilk tanımlamalar 1921 yılında sendrom, aşırı androjen üretimi ve diabetes mellitus kombinasyonu olarak tarif edilmiş ve hastalara da “sakallı, kadın diabetliler” denilmiştir.
Önceki çalışmalarda, steroid kullanımı sonrası insülin rezistansının görülmesi, androjenlerin hiperinsülinizmi ortaya çıkardığını düşündürmüştür. Bazı çalışmalarda da insülin rezistansının hiperandrojenizm sonrası geliştiği sonucuna varılmıştır. Hiperandrojenizmli PKOS hastalarında antiandrojenlerin kullanımı ile de insülin rezistansı azaltılmıştır.
Hiperinsülinemik sendromlar, sıklıkla hiperandrojenizm ile birlikte görüldüğü için, insülin için steroid genetik rolden bahsedilmiş ve insülin ile LH ve FSH arasında granuloza ve teka hücrelerinde sinerjistik etkiden bahsedilmiştir. Bunun delili olarak da, anti insülin tedavileri ile androjen düzeylerindeki düşüş olmuştur. Ayrıca hiperinsülinemik hastalarda seks hormon binding globulin (SHBG) düzeylerinde azalma olması da, taşıdığı testosteron miktarının azalmasına ve dolaylı olarakta serbest steroidlerin ve androjenlerin artışı ile, hiperandrojenizm tablosu görülmesine yol açmaktadır. Kilo verilmesi ile androjen ve insülin düzeyleri azalmakta ve SHBG düzeyleri artmakta, bu şekilde de hiperandrojenizm tablosu gerilemektedir. İnsülin, insülin like growth factor binding protein-1 (IGFBP-1) düzeylerini de düşürmekte ve IGF düzeyleri artmakta ve bu da androjen üretimini artırmaktadır. PKOS’lu hastalarda da IGFBP-1 düzeyleri düşmüş, insülin düzeyleri artmış olarak saptanmaktadır. İnsülin, bütün bunların dışında adrenal androjenlerin de üretimini artırmaktadır. ACTH uygulanımı sonrası yanıt hiperinsülinemik hastalarda daha fazla olur iken, obez veya zayıf hastalarda fark etmemektedir.
Bütün bilgilerin ışığında özet yapmak gerekirse, ilkönce insülin rezistansı oluşmakta ve sonrada hiperandrojenizm ile karakterize klasik tablo gelişmektedir.
PKOS’lu Hastalarda Metabolik Sendrom ve Hiperinsülinizm’in Değerlendirilmesi
İnsülin rezistansı ile PKOS arasındaki ilişki ve bunun sonucu olarak da artmış kardiyovasküler hastalık ve diabetes mellitus riski, PKOS’un sadece reprodüktif bir sorun değil aynı zamanda da genel bir sağlık sorunu olduğunu göstermektedir. Bu yüzden tedaviler sadece anovulasyon ve hiperandrojenizme yönelik değil, mutlaka metabolik sendroma da yönelmelidir.
PKOS’lu hastalar, genç bile olsa, değerlendirmede metabolik sendrom komponentleri kesinlikle aranmalıdır. Bu yüzden klinik değerlendirme; tansiyon, karın çevresi ölçümü, BMI, açlık lipid profili ve 2 saatlik oral glukoz tolerans testini kapsamalıdır. Hatta, kardiyovasküler risk faktör araştırması için C Reaktif Protein (CRP) ve homosistein de dahil edilmelidir. Bazı PKOS’lu hastalarda, anormal oral glukoz tolerans testi ya da tip II diabetes mellitus mevcudiyetine rağmen, açlık serum glikoz seviyeleri normal bulunabilmektedir. Bu nedenlerden dolayı obez ve adolesan risk faktörü bulunan PKOS’lu hastalarda sadece açlık kan şekeri ölçülmesi yeterli değildir, mutlaka oral glukoz tolerans testi yapılmalıdır.