Bu yazı, kısırlık tedavileri olarak kabul edilen in-vitro fertilizasyon (IVF)(Tüp Bebek) ve diğer yardımcı üreme teknikleri (ART) ni anlamanıza yardımcı olacaktır. Bu işlemler sayesinde başka şekilde tedavi edilemeyen kısır çiftler sağlıklı bebeklere sahip olmuştur.
Yardımsız Üreme
Yardımlı üremeyi ve kısır çiftlere nasıl yardımcı olabildiğini anlayabilmek için normalde gebeliğin nasıl oluştuğunu anlamak önemlidir. Doğal olarak gebeliğin oluşması için erkek semen örneğini (sperm içeren sıvı), ovülasyon (yumurtlama) olduğunda (yumurtalıktan yumurta salındığında) kadının vajinasına bırakmalıdır. Yumurtlama hipofiz tarafından yönetilen kompleks bir olaydır. Hipofiz, yumurtalıklardan birindeki follikülün büyümesini harekete geçiren follikül stimülan hormon (FSH) u salmaktadır. Follikül, östrojen hormonunu üretir ve gelişmekte olan yumurtayı içinde barındırır. Yumurta olgunlaştığında hipofiz, luteinizan hormon (LH) dalgasını gönderir. Bu da follikülün yırtılıp olgun yumurtayı salmasını sağlar.
Yumurtlamayı takiben yumurta fallop tüplerinden biri tarafından geliştirilir. Döllenme genel olarak tüpün içinde olduğu için erkeğin spermi vajina ve servikal mukus boyunca yüzebilmeli, servikal kanalı aşıp rahime ve oradan da fallop tüpüne ulaşabilmelidir. Döllenen yumurta rahime doğru ilerlemeyi sürdürür ve rahim duvarına tutunarak orada gelişimine devam eder.
IN VITRO FERTİLİZASYON (IVF)
IVF, erkeğin spermlerini ve kadının yumurtalarını vücut dışında, laboratuvar ortamında birleştirmeyi sağlayan bir yardımcı üreme tekniği yöntemidir. Bir veya daha fazla döllenmiş yumurta (embriyo) gebeliğin oluşabileceği ve gelişebileceği rahime transfer edilebilir. Kalan diğer embriyolar gelecekte kullanılmak üzere dondurulabilir. Başlangıçta IVF, tıkalı, hasarlı tüpleri olanlar veya hiç tüpleri olmayan kadınları tedavi etmek için kullanılıyordu. Bugün IVF, birçok kısırlık nedeninin tedavisi için kullanılmaktadır (endometriozis, erkek faktör veya açıklanamayan infertilite gibi).
IVF tedavisindeki temel adımlar; ovaryan stimülasyon (yumurtalıkların uyarılması), yumurta toplanması, döllenme, embriyo kültürü ve embriyo transferidir.
Ovaryan Stimülasyon
Ovülasyon indüksiyonu olarak da adlandırılan ovaryan stimülasyonda amaç; ilaç kullanarak normalde her ay gelişen bir yumurta yerine çok sayıda yumurta elde etmektir (Tablo 1). Çok sayıda yumurta uyarılır çünkü bazı yumurtalar döllenmeyebilir veya döllendikten sonra normal bir şekilde gelişemeyebilir. Transfer edilen embriyo sayısı hastanın yaş ve diğer özelliklerine ve embriyonun kalitesine göre değişir. Gebeliğin oluşabilme oranlarına bağlı olarak her hastaya göre transfer edilen embriyo sayısı azaltılabilir (çoğul gebelik riskini azaltmak için) veya arttırılabilir (gebelik şansını arttırmak için).
| Tablo 1
Ovaryan Stimülasyon İçin Kullanılan İlaçlar ● Klomifen sitrat ● Letrozol ● Follikül stimülan hormon (FSH) ● Human menopozal gonadotropin (hMG) ● Luteinizan hormon (LH)
Oosit Matürasyonu İçin Kullanılan İlaçlar ● Human koryonik gonadotropin (hCG)
Prematür Ovülasyonu Önlemek İçin Kullanılan İlaçlar ● GnRH agonistleri ● GnRH antagonistleri |
Klomifen sitrat ağızdan uygulanır. Klomifen sitratın etkisi enjeksiyon formundaki ilaçlar kadar güçlü değildir ve yardımcı üreme tekniklerinde yaygın olarak kullanılmaz.
IVF tedavisinde zamanlama çok önemlidir. Folliküllerin gelişimini görebilmek için tedavi sırasında yumurtalıklar vajinal ultrasonla değerlendirilir. İlaçlara oluşan cevabı ölçmek için kan tahlili yapılabilir. Normalde folliküller geliştikçe östrojen seviyesi artmaktadır ve yumurtlama sonrasına kadar progesteron seviyesi düşüktür.
Ultrason muayeneleri ve kan testlerini kullanarak hekim, folliküllerin yumurta toplama işlemi için ne zaman uygun olacağını belirleyebilir. Folliküller hazır olduğunda hCG veya diğer ilaçlar verilir. hCG kadının normal LH dalgasını yeniler ve yumurtayı döllenebileceği olgunluk aşamasına getirir. Yumurtalar, yumurtlama gerçekleşmeden önce, genellikle hCG enjeksiyonundan 34-36 saat sonra toplanır.
Başlanan tedavilerin % 20’ si yumurta toplanmadan önce iptal edilebilmektedir. Genellikle yetersiz sayıda follikülün gelişimine bağlı olmak üzere çeşitli nedenlerle iptal edilebilir. Özellikle 35 yaş sonrası ilaçlara cevap daha düşük olduğundan iptal etme oranı yükselir. Zayıf cevap nedeniyle tedavi iptal edildiğinde, bir sonraki denemede farklı ilaç stratejileri cevabı arttırmaya yardımcı olabilir. Bazen de tedavi ovaryan hiperstimülasyon sendromu (OHSS) riskini azaltmak için iptal edilebilir.
GnRH agonisti veya antagonistle tedavi erken LH dalgası olasılığını azaltmaktadır. Böylece erken yumurtlama riskini azaltır. Bununla birlikte bu ilaçların kullanımına rağmen ART tedavilerinin küçük bir yüzdesinde LH dalgası ve yumurtlama erken oluşmaktadır. Böyle olduğunda LH dalgasının ne zaman başladığı ve yumurtaların ne zaman olgunlaşacağı bilinmediği için tedavi iptal edilir.
Yumurta Toplanması
Yumurta toplanması, hekimin transvajinal ultrason eşliğinde aspirasyonla gerçekleştirdiği küçük bir cerrahi işlemdir. Genellikle anestezi eşliğinde yapılır. Transvajinal ultrasonla folliküller tespit edilir ve bir iğneyle folliküller aspire edilir. İşlem 30 dakikadan az bir sürede tamamlanır. Bazı kadınlar yumurta toplandığı gün kramplar hissedebilir fakat bu sonraki gün hafifler.
Döllenme ve Embriyo Kültürü
Yumurtalar toplandıktan sonra laboratuvarda olgunluk ve kalite bakımından değerlendirilirler. Olgun yumurtalar IVF kültür medyumuna alınırlar ve sperm tarafından döllenmesi için inkübatöre konulup beklenir.
Spermler, verilen semen örneğinden ayrıştırılırlar. Semen örneğinde sperm yoksa testislerden doku alınarak veya diğer teknikler kullanılarak sperm elde edilebilir.
Döllenme; hareketli spermlerle yumurtaların bir araya konularak inkübe edilmesiyle veya intrasitoplazmik sperm enjeksiyonu (ICSI) (tek bir spermin doğrudan tek bir olgun yumurtanın içine enjekte edilmesi) ile gerçekleşebilir .
Gebelik ve doğum oranları ICSI ve IVF kıyaslandığında genel olarak aynıdır.
Ertesi gün iki pronükleusun görülmesi döllenmenin gerçekleştiğini gösterir. Bir pronükleus yumurtadan, diğeri spermden gelir. Yaklaşık olarak olgun yumurtaların % 40 – % 70’ i döllenmektedir. Eğer sperm ve/veya yumurta kalitesi düşükse, döllenme oranı da düşmektedir. Bazen döllenme hiç olmayabilir.
Yumurta toplanmasını takiben 2. gün döllenen yumurta bölünerek 2-4 hücreli embriyo haline gelir. 3. gün normal gelişimli bir embriyo yaklaşık 6-10 hücreli olur. 5. gün embriyonun içinde sıvı bir boşluk oluşur ve plasenta ve fetal dokular ayrılmaya başlar. Bu aşamadaki embriyoya blastokist adı verilir.
Embriyolar rahime 1 ile 6 gün arası bir zamanda transfer edilir. Eğer rahimde başarılı bir şekilde gelişme devam ederse, embriyo zona pellusidadan dışarı çıkarak rahim duvarına tutunur. Assisted hatching (AH), bu çıkışı kolaylaştırmak için embriyo transferinden önce zona pellusidaya uygulanan bir işlemdir.
Preimplantasyon genetik tanı (PGD), kalıtsal bir hastalık olup olmadığını belirlemek için yapılmaktadır. Embriyodan bir veya iki hücre alınarak genetik bir hastalık olup olmadığı yönünde test edilir. PGD genetik bir hastalığı olan bir çocuk sahibi olma riskini azaltmaktadır fakat riski tamamen ortadan kaldırmaz. Bunu kesinleştirmek için koryonik villus örneklemesi (CVS), amniosentez ve diğer testlere de ihtiyaç duyulmaktadır.
Embriyo Transferi
IVF işleminde sonraki aşama embriyo transferidir. Bazı kadınlar hafif bir yatıştırıcı isteyebilse de anestezi gerektirmeyen bir işlemdir. Bir veya daha fazla embriyo bir miktar kültür medyumuyla bir transfer kateterinin içine çekilir. Hekim bu kateteri kullanarak serviks boyunca ilerler ve embriyoları içeren bu sıvıyı rahim boşluğuna bırakır. Bu işlem genellikle ağrısızdır. Transfer edilecek embriyo sayısı hastanın yaşına ve şartlara göre belirlenir.
Kriyoprezervasyon (Dondurarak Saklama)
Embriyo transferinden sonra kalan embriyolar daha sonra transfer edilmek üzere dondurulabilir. Bu uygulama, sonraki tedavi denemelerini basitleştirmektedir (ovaryan stimülasyonuna veya yumurta toplanmasına ihtiyaç duyulmaz). Dondurulan embriyolar birkaç yıl saklanabilir. Bununla birlikte bütün embriyolar için dondurma ve çözme işlemleri başarılı olmaz ve dondurulmuş embriyo transferi ile doğum şansı daha düşüktür.
BAŞARI ORANLARI
Bir IVF merkezinin başarı oranları birçok faktöre bağlıdır ve klinik başarı oranları ile kıyaslanması çok anlamlı değildir. Çünkü hasta özellikleri ve tedavi yaklaşımları klinikten kliniğe farklılık göstermektedir. Örneğin; tedavi edilen hasta profilleri ve transfer edilen embriyo sayısı gibi.
Aynı zamanda gebelik oranlarıyla canlı doğum oranlarının tanımlanmasının da anlaşılması önemlidir. Örneğin; % 40’ lık bir gebelik oranı olması kadınların % 40’ ının da evine bebek götürdüğü anlamına gelmemektedir. Gebelik her zaman canlı doğumla sonuçlanmaz. Biyokimyasal gebelik kan testi veya idrar testi ile doğrulanan bir gebeliktir ama ultrasonda görülmez. Çünkü gebeliğin gelişimi ultrasonda görülebilecek kadar uzun süre devam etmez. Bu yüzden değişik kliniklerin gebelik oranlarını kıyaslarken hangi tip gebelikten bahsedildiğini bilmek önemlidir.
Çoğu çift kliniğin canlı doğum oranı ile endişelere sahiptir (başlanan tedavi başına elde edilen canlı bebek olasılığı açısından). Gebelik oranları ve daha da önemlisi canlı doğum oranları birçok faktörden etkilenmektedir (özellikle de kadının yaşından).
DONÖR SPERM, YUMURTA VE EMBRİYO
IVF hem çifterin yumurta ve spermi ile hem de donör yumurta, sperm ve embriyolarla yapılabilmektedir. Bir çift kendi yumurta ve spermi ile ilgili bir problem varsa veya genetik bir hastalıkları varsa donör kullanmayı tercih edebilir. Donörler bilinebilir veya anonim olabilir.
Çoğu vakada donör sperm bir sperm bankasından elde edilebilmektedir. Sperm donörleri, bulaşıcı bir hastalık olup olmadığının tespit edilmesi için geniş bir medikal ve genetik taramadan geçirilir. Dondurulmuş sperm kullanımının başarı oranı açısından taze spermden farkı yoktur.
Yumurta donörleri de aynı medikal ve genetik taramalardan geçmektedir. Yumurta donörleri daha fazla risk taşımaktadır ve elde edilmesi sperm donörlerinden daha zahmetlidir. Yumurta donörü ovaryan stimülasyon ve yumurta toplama işlemleri altına girmek zorundadır. Yumurta toplama işleminden sonra donörün yumurtaları alıcının partnerinin spermleri ile döllenir ve alıcının rahmine transfer edilir. Alıcı genetik olarak çocuğun annesi değildir fakat kendisi taşıyacak ve doğuracaktır.
TAŞIYICI ANNELİK
Bir gebelik yumurta donörü tarafından (geleneksel taşıyıcılık) veya bebekle herhangi bir genetik bağı olmayan biri tarafından da taşınabilir (gestasyonel taşıyıcılık).
ART RİSKLERİ
ART’ nin medikal riskleri prosedürün her bir aşamasına göre değişmektedir. Bazı temel riskler şöyledir:
Ovaryan stimülasyon, hiperstimülasyon riskini taşımaktadır. Karın boşluğunda veya göğüste sıvı birikebilir ve hasta şişkinlik, mide bulantısı, kusma veya iştahsızlık hissedebilir. Şiddetli ovaryan hiperstimülasyon sendrom (OHSS) lu hastaların hastaneye yatırılarak takibi gerekir. Eğer gebelik oluşursa OHSS daha da kötü olabilir.
İlk bilgiler bu tedaviler için kullanılan ilaçların kanser açısından bir riski olduğunu öne sürse de son çalışmalar bu ilaçların ovaryan kanserle bağlantılı olmadığını destekleyen sonuçlar bildirmektedir. Bununla birlikte bir riskin bulunup bulunmadığı konusunda bir kesinlik yoktur.
Yumurta toplama işlemi ile ilgili riskler mevcuttur. Anestezi gerektiren her işlemde olduğu gibi laparoskopi risk taşımaktadır. Yumurtaları aspirasyon iğnesi ile almanın çok cüzi olarak kanama, enfeksiyon riski ve bağırsak, mesane veya kan damarına hasar verme olaslığı vardır. 1000 hastadan 1’ inden daha azında yumurta toplama işlemine bağlı hasarı gidermek için daha büyük bir cerrahi gerekebilmektedir. Ender olarak yumurta toplama işlemine veya embriyo transferine bağlı enfeksiyon oluşabilir.
Birden fazla embriyo transfer edildiğinde çoğul gebelik şansı artmaktadır. Bazıları ikiz oluşumunu mutlu bir sonuç olarak değerlendirse de çoğul gebelikle bir çok problem de beraberinde gelmektedir. Bu problemler üçüz, dördüz, … olduğunda çok daha fazla olmaktadır. Prematür doğum olma riski yüksektir. Bazı çiftler riskleri azaltmak için multifetal gebelik redüksiyonu üzerinde düşünebilirler. Fakat bu zor bir karardır.
İlk trimester kanaması düşük veya ektopik (dış) gebeliğin sinyali olabilir. 13 haftadan önce kanama veya ağrı olursa nedenini belirlemek için medikal bir değerlendirme gereklidir. Bazı kanıtlar IVF veya GIFT yöntemi ile gebe kalan kadınlarda erken kanamanın normale oranla daha yaygın olduğunu öne sürmektedir.
Ultrasonla gebelik tanımlanmasa bile düşük oluşabilir. Yaklaşık olarak 35 yaşın altındaki kadınlarda % 15, 40 yaşındaki kadınlarda % 25, 42 yaşındaki kadınlarda % 35 oranında ART tedavileri sonrasında düşük olabilmektedir. Buna ek olarak aşağı yukarı % 5 oranında dış gebelik riski vardır.
IVF ile birlikte doğumsal risklerin arttığına dair net bir bilgi yoktur. Bu konu üzerinde araştırmalar devam etmektedir.
Yardımlı üreme teknikleri çiftler arasında önemli derecede fiziksel, finansal ve duygusal bağlılık gerektirmektedir. Psikolojik stres yaygındır. Çiftler kendilerini sinirli, kızgın ve yalnız hissedebilirler. Zaman zaman hayal kırıklığı depresyona götürebilir (özellikle de tedavi başarısız olduğunda). Bu zamanda arkadaş ve aile üyelerinin desteği çok önemlidir. Destek için çiftler psikolojik danışmanlığa yönlendirilir.
ART İÇİN HAZIRLIK
ART için ilk hazırlık prosedürün kendisi kadar önemlidir. Yumurtalıkların ilaçlara nasıl cevap vereceğini tespit etmek için ovaryan rezervin test edilmesi tavsiye edilebilir. Ovaryan rezerv; FSH ve östradiol seviyelerinin adetin 2. veya 3. günü ölçülmesi ile, klomifen challenge test yapılmasıyla veya yumurtalıktaki başlangıç folliküllerinin sayısının ölçülmesiyle (antral follikül sayımı) belirlenebilir. Yükselmiş FSH ve/veya östradiol seviyesi özellikle 35 yaş üstü kadınlarda gebelik oranlarını düşürmektedir. IVF veya GIFT öncesi fibroid, polip veya septum gibi uterin kavite anomalilerinin düzeltilmesi gerekebilir. gibi uterin kavite anomalilerinin düzeltilmesi gerekebilir. Hidrosalpenks (sıvı ile dolu, tıkalı fallop tüpü), IVF başarısını azaltmaktadır.
ART öncesi semen analiz edilir. Eğer anormallikler tespit edilirse, erkek kısırlığı konusunda bir uzmana danışılır.
Erkek kısırlığı konusunda büyük gelişmeler kaydedilmiştir ve IVF, daha önce kısır olarak değerlendirilen bazı erkeklere yardımcı olabilmektedir. Sperm mastürbasyonla elde edilemediğinde; elektroejekülasyon (EEJ), mikroepididimal sperm aspirasyonu (MESA), perkütanöz epidimal sperm aspirasyonu (PESA) veya testiküler sperm ekstraksiyonu (TESE) IVF için elde etmede etkili yöntemler olabilirler. EEJ, spinal kord yaralanması olan erkeklerde etkili bir sperm ede etme yoludur. MESA, vazektomi sonrası ve vaz deferens eksikliği olan bazı erkeklerde sperm elde etmek için uygulanabilir. TESE, testiküler biyopsidir. Spermler lokal anestezi eşliğinde doğrudan testiküler dokudan elde edilirler.
Yaşam tarzı ile ilgili durumlar ART öncesi tespit edilmelidir. Örneğin sigara kullanımı bir kadının başarı şansını % 50 oranında düşürebilmektedir. Bütün ilaçlar (reçetesiz satılanlar da dahil olmak üzere) gözden geçirilmelidir (bazılarının zararlı etkileri olabilir). Alkol ve uyarıcı ilaçlar zararlı olabilir ve aşarı kafein tüketiminden kaçınılmalıdır. Gebelikten önce folik asit alımı spina bifida gibi nöral tüp defektleri riskini azalttığı için kadınlar ART başlamadan önce en az 400 mikrogram içeren prenatal vitamin kullanmalıdır. Gebelik oluşmadan önce tedavi edilmesi gereken problemleri belirlemek için tam bir muayene ve Pap smear yapılabilir.
TEDAVİ NE ZAMAN SONLANDIRILMALI
Çalışmalar göstermektedir ki; gebelik şansı ardışık 4 tedavi periyodunda değişmemektedir. Bununla birlikte tedaviden ne zaman vazgeçileceğini belirlerken finansal ve fizyolojik kaynak da dahil olmak üzere bir çok faktör düşünülmelidir. IVF merkezi çalışanları size karar vermenizde yardımcı olabilir. Hekim, destek grupları ve diğer çiftler size önemli bir destek ve kılavuzluk sağlayabilir.